Gra opowiada o przygodach Nathana Drake'a, potomka jednego z największych żeglarzy i podróżników - Sir Francisa Drake'a. Podobnie jak sławny przodek, Nathan swoje życie poświęca przygodzie, poszukiwaniu skarbów i rozwiązywaniu zagadek. Historia przestawiona w grze śledzi najważniejszą wyprawę Nathana, podczas której w wydobytej z morza trumnie Sir Francisa, bohater znajduje dziwny pamiętnik, zamiast resztek ciała. Wskazówki zawarte w znalezisku zaprowadzą Nathana wraz z przyjaciółmi na tajmeniczą wyspę, gdzie odnajdą odpowiedzi na dręczące ich pytania. Rozgrywka stanowi udane połączenie elementów przygodowych i zręcznościowych. Całość opiera sie w dużej mierze na pokonywaniu przeszkód terenowych (skakanie, balansowanie, wspinanie się po skałach oraz lianach), oraz na walce, zarówno bezpośredniej jak i wymianie ognia.